• <em id="50cum"><acronym id="50cum"><u id="50cum"></u></acronym></em>

    <tbody id="50cum"><track id="50cum"></track></tbody>
  • <button id="50cum"></button>
    <em id="50cum"></em>
  • 瑞彩祥云瑞彩祥云官网瑞彩祥云网址瑞彩祥云注册瑞彩祥云app瑞彩祥云平台瑞彩祥云邀请码瑞彩祥云网登录瑞彩祥云开户瑞彩祥云手机版瑞彩祥云app下载瑞彩祥云ios瑞彩祥云可靠吗
    生物學或醫學獎:“長生不老”的鑰匙?
    2009-12-01 全球品牌網  《三聯生活周刊》

    ◎ 胡道穎

    杰克·紹斯塔克

      “假說認為,端粒酶活性的再活化,可以維持端粒的長度,而延緩細胞進入克隆性的老化,是細胞朝向不老的關鍵步驟。這就如同一座房子,搭砌它的磚塊很大程度上就確定了它的新舊,但是如果有不停的復建和修復,房子的使用壽命就可能延長。”

      解讀“端粒和端粒酶”

      諾貝爾獎主頁上介紹3位科學家獲獎的原因是揭示了“染色體是如何被端粒和端粒酶保護的”(how chromosomes are protected by telomeres and the enzyme telomerase),這樣描述是非常專業的。首先我們來了解一下這兩個新鮮名詞——“端粒”和“端粒酶”。它們是什么?有什么作用?

      在生物的細胞核中,有一種易被堿性染料染色的線狀物質,它們被稱為“染色體”。染色體攜有遺傳信息DNA。眾所周知,DNA是遺傳物質的基礎。在生物體中,絕大多數的DNA都是以染色體這個高級結構存在的。這樣,染色體對人類生命的重要意義可想而知。正常人的體細胞有23對染色體,決定男女性別的就是一對染色體。在染色體的末端部分有一段特殊的DNA片段,這就是端粒。它具有獨特的生物學功能,可以防止染色體DNA降解、末端融合,保護染色體結構基因,調節正常細胞生長。而端粒酶是一個DNA合成酶,它的作用則是幫助合成端粒,使得端粒的結構得以穩定,繼而保持了基因組完整、細胞長期的活性和潛在的繼續增殖能力。

      我們可以把端粒想象成是染色體末端的“安全帽”,它能夠保護染色體,而端粒酶就是“修復劑”,在端粒受損時能夠恢復其長度。如今人們知道,端粒不僅與染色體的個性特質和穩定性密切相關,而且還涉及細胞的壽命、衰老與死亡等。研究發現,衰老的細胞端粒變短;相反,在某些生物體系中如果端粒酶活性很高,端粒的長度就能得到保持,細胞的老化就被延緩。看起來,端粒和端粒酶在細胞老化過程中起著重要作用,難道人類真的找到了“長生不老”的鑰匙么?

      衰老鐘的假說

      人體是由細胞組成,細胞有衰老,人就有衰老。著名細胞學家海弗列克(Hayflick)在40年前發現,培養的人體胚胎成纖維細胞,在營養充分供給的情況下,細胞分裂到50代左右就停止活動了,所以細胞是不能無限分裂更新下去的。這一發現似乎暗示人們,在細胞內有一口衰老的時間鐘,限定了細胞分裂的次數,從而限定了生物的壽命。那么,這個衰老鐘在哪里?

      科學家們欣喜地發現,正常體細胞不斷增殖過程中,端粒會逐漸縮短。當細胞端粒縮至一定程度,細胞就停止分裂,處于靜止狀態。端粒酶是使端粒延伸的反轉錄DNA合成酶,它的存在把DNA克隆機制的缺陷填補起來,修復延長端粒,可以讓端粒不會因細胞分裂而有所損耗,從而使得細胞分裂克隆的次數增加。端粒酶的活性在正常人體細胞中受到相當嚴密的調控。當細胞分化成熟后,開始各司其職負責身體中各種不同組織的需求,對細胞來說,本身是否能持續分裂克隆下去并不重要,而是分化成熟的細胞將背負更重大的使命,就是讓組織器官運作,使生命真正活起來。這時,端粒酶的活性就會漸漸消失。只有在造血細胞、干細胞和生殖細胞,這些必須不斷分裂克隆的細胞之中,才可以偵測到具有活性的端粒酶。

      基于這些了解,有人稱端粒為正常細胞的“分裂鐘”(Mistosis clock)。更有人提出了端粒長短及其穩定性和細胞壽命有關的理論。衰老鐘的假說由此而生。假說認為,端粒酶活性的再活化,可以維持端粒的長度,而延緩細胞進入克隆性的老化,是細胞朝向不老的關鍵步驟。這就如同一座房子,搭砌它的磚塊很大程度上就確定了它的新舊,但是如果有不停的復建和修復,房子的使用壽命就可能延長。

      端粒酶和癌癥

      近年有關端粒酶與腫瘤關系的研究進展表明,在腫瘤細胞中端粒酶參與了對腫瘤細胞的凋亡和基因組穩定的調控過程。

      令人注目的發現是,人類惡性腫瘤中廣泛存在著較高的端粒酶活性。端粒酶陽性的腫瘤有卵巢癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、結腸癌、肺癌等等。似乎癌細胞正是利用了端粒酶支撐自己無控制“瘋長”。

      關于癌細胞如何獲得“永生”,1991年加拿大的哈利博士(Calvin B.Harley)嘗試用端粒-端粒酶來解釋。“正常細胞衰亡要經過第一致死期M1期(Mortality Stage1)和第二致死期M2期(Mortality Stage2)兩個階段。即在細胞有絲分裂的過程中端粒DNA不斷丟失而使端粒縮短,當端粒縮短到一定長度(2~4kb)時,染色體的穩定性遭到破壞,細胞出現衰老的表現,進入第一致死期M1期。此時細胞不再分裂,而是退出細胞周期逐漸老化死亡。如果此時細胞被病毒轉染,癌基因激活或抑癌基因失活,細胞便可越過M1期,繼續分裂20~30次,端粒繼續短縮,最終進入第二致死期M2期。多數細胞由于端粒太短而喪失功能并死亡,只有少數細胞的端粒酶被激活,修復和維持端粒的長度,使細胞逃避M2期,從而獲得永生。”

      1995年日本的研究小組在對100例成纖維神經細胞瘤的研究中證實,有端粒酶活性表達的腫瘤組織占90%以上,端粒酶活性越高的組織越容易伴有其他遺傳學變化,并且預后不良;而低端粒酶活性的腫瘤組織中未見有相應的變化且都預后良好。這似乎說明端粒酶同癌癥之間存在著相關性,但是否是因果關系,現在不能下定論。

      解決端粒酶的問題人就可以長生嗎?

      端粒酶的發現使正常細胞衰老和癌化這些苦惱千年的難題有了一個符合邏輯的說法。解決端粒酶的問題人就可以長生嗎?

      研究表明,在表皮纖維母細胞中恢復端粒酶的活性確實可以延長細胞分裂的壽命,使細胞年輕的周期延長。此外,在醫療方面,以血管的內皮細胞為例,血流不斷沖刷會損傷血管的內皮細胞,個體年輕時周圍組織可以不斷提供新的細胞來修補血管管壁的損傷,但個體年老以后,組織細胞不再分裂,損傷得不到修補,于是就出現了血管硬化的病征。若是周圍組織中細胞的端粒酶被活化,從而延長端粒增加細胞分裂次數,這樣就有了新的細胞來填補血管內壁的損傷,血管硬化的衰老表征也得到緩解。

      這些發現讓人欣喜,于是我們看到有媒體說,端粒酶讓人們看到長生的曙光。端粒和端粒酶的研究真的能打開長生之鎖嗎?這個問題目前沒有定論。實際上,更多的研究者認為它們只是衰老和癌癥的相關者(correlator),勉強算得上指示者(indicator),還遠不是引起者(causer)。

      早在10年前科學家就證明了二倍體敘利亞倉樹胚細胞在復制分裂的各階段始終表達端粒酶,但是仍然衰老。小鼠的端粒是比較長的,如果把小鼠的端粒酶基因敲除,它能活得很自在,并不會早衰,生殖力也正常。那也就是說在當代的小鼠中,端粒縮短并不是小鼠衰老的原因,也可以認為端粒縮短在生理條件下并不是小鼠細胞衰老的“瓶頸”。癌細胞的增殖需要端粒的不斷復制,但是現在科學家們發現端粒酶激活只是癌細胞發生中比較重要的一環,但并不是唯一的一環。端粒酶固然是治療癌癥的一個潛在靶標,但是癌細胞還能通過遺傳重組這個途徑延長端粒,逃脫對端粒酶的依賴。所以衰老鐘假說有局限性,或者說不適用于所有生命體系。

      關于人衰老和死亡的機制,還有其他好幾種主流假說。比如體內自由基和過氧化物的清除與生成機制失衡,導致有害氧化劑累積從而氧化性損傷細胞器。再比如,染色體復制時可能出現錯配,形成染色體外核糖體DNA環。它的積累會導致細胞衰老,并伴隨核仁的裂解。沉默信息調節蛋白復合物也是衰老機制的一種,它可以阻止它所在位點的DNA轉錄,從而影響和衰老相關的蛋白質的生成。

      生命是神奇的。細胞里的變化復雜而精確。常見的模式是外來刺激導致受體蛋白磷酸化,這些被磷酸化的蛋白質再把信息一級一級地傳遞下去,最后激活特定的基因,轉錄翻譯出平時不大量存在的蛋白質,這些蛋白質再引起一系列級聯反應。老化是個漫長的過程,發生機制要比常見的模式復雜得多,由于它們是多種因素長時間作用所造成的,單一方面的預防和治療并不足以解決所有問題。即使有朝一日我們能夠向人體中引入隨時可以調控的端粒酶,是否可以獲得長生也是要打上問號的。因為端粒酶雖然維持了端粒復制長度,但是卻不能解決DNA復制時的變異等等。獲得長生就要推翻自然規律,光解決一個酶的問題還遠遠不夠。

      這里并不是說因為端粒和端粒酶的研究不能立竿見影地讓人類長生,所以其研究的重要性就降低了,它仍然是探索衰老機制中的重要一環。科學的歷史告訴我們,偉大的發現往往來自于對科學基本問題的追尋,而這些問題的解決會帶來在當時不能估量的應用前景。譬如端粒序列的發現使人工染色體得以發明,人工染色體的發明后來又為基因組測序做出重要貢獻。也許,在不久的將來,科學家們會站在這些已有的成果上有更多突破性的發現,抗老之路會越來越充滿希望。

      [本文作者為美國貝勒醫學院(Baylor College of Medicine)分子生理與分子物理學博士,曾任美國諾華制藥公司波士頓分部高級研究員,研究方向為細胞衰老機制。]

       杰克·紹斯塔克

       美國籍,1952年生于倫敦。1977年在美國康奈爾大學獲得生物化學博士學位。目前是馬薩諸塞綜合醫院遺傳學教授。在實驗中成功應用端粒對染色體的保護作用首次構建出酵母人造染色體,為基因組測序創造了不可或缺的條件。這也是不屬于端粒和端粒酶領域的他共同獲得諾貝爾獎的重要原因。

    查看 《三聯生活周刊》 所有文章
    加入全球品牌網項目庫
    ·擁有獨立商鋪,免費發布項目!
    瑞彩祥云{{转码主词}官网{{转码主词}网址